--- title: "Шизофрения у взрослых — фармакотерапия с применением и" tags: - шизофрения - психиатрия - UpToDate category: "Шизофрения и спектр психотических расстройств" hub: "[[🧩 Шизофрения и психотический спектр]]" --- # Шизофрения у взрослых — фармакотерапия с применением и > **Раздел:** [[🧩 Шизофрения и психотический спектр]] > **Статус:** Доказательная медицина (UpToDate) --- Авторы:Джон Лауриелло, доктор медициныОстин Р. Кэмпбелл, PharmD, BCPP Редактор раздела:Стивен Мардер, доктор медицины Заместитель редактора:Майкл Фридман, доктор медицины Все темы обновляются по мере появления новых доказательств и завершения процесса рецензирования.Обзор литературы актуальен до: ВВЕДЕНИЕ — Неприятные побочные эффекты антипсихотических препаратов в сочетании с недоверием пациентов к наличию заболевания, что часто встречается у людей с шизофренией, приводят к высокому уровню несоблюдения антипсихотиков при лечении шизофрении. Длительно действующие инъекционные (LAI) антипсихотики — это фармакологическая стратегия для лечения пациентов с шизофренией, у которых рецидив из-за несоблюдения антипсихотических препаратов. Вместо ежедневного приема таблеток при пероральных антипсихотиках, антипсихотики LAI вводятся инъекцией с интервалом в две-четыре недели. В данной теме рассматривается применение антипсихотиков LAI в лечении шизофрении. Фармакология, назначение, сравнительные побочные эффекты и лечение шизофрении стандартными (не LAI) антипсихотиками обсуждаются отдельно, а также лечение антипсихотических побочных эффектов. Эпидемиология, клинические проявления и диагностика шизофрении рассматриваются отдельно. ● (См. «Шизофрения у взрослых: поддерживающая терапия и управление побочными эффектами».) ● (См. «Антипсихотические препараты первого поколения: фармакология, назначение и сравнительные побочные эффекты».) ● (См. «Антипсихотические препараты второго поколения и другие антипсихотические препараты: фармакология, назначение и побочные эффекты».) ● (См. «Шизофрения у взрослых: клинические особенности, оценка и диагностика».) ● (См. «Шизофрения у взрослых: эпидемиология и патогенез».) ДЛИТЕЛЬНОЕ ДЕЙСТВИЕ ИНЪЕКЦИОННЫХ АНТИПСИХОТИКОВ — В настоящее время в США доступно шесть антипсихотических препаратов в виде инъекций длительного действия. Системы наименования различаются в зависимости от агента. В этой теме используется формат: название лекарства с последующим «LAI». ●Арипипразол с пролонгированным высвобождением (арипипразол LAI) ●Арипипразол лауроксил (арипипразол лауроксил LAI) ●Флуфеназин деканоат (флуфеназин LAI) ●Галоперидол деканоат (галоперидол LAI) ●Оланзапин памоат (оланзапин LAI) ●Палиперидон пальмитат, четыре недели (палиперидон LAI) ●Палиперидон пальмитат, 12 недель (палиперидон 12 недель LAI) ●Палиперидон пальмитат, шесть месяцев (палиперидон шесть месяцев LAI) ●Микросферы рисперидона (рисперидон LAI, рисперидон с пролонгированным высвобождением) ● Подкожная инъекция с пролонгированным высвобождением рисперидона (рисперидон SQ LAI) Антипсихотики LAI, широко используемые за пределами США, включают: ●Флупентиксол деканоат ●Пипотиазин пальмитат ●Зуклопентиксол деканоат НЕПРИВЯЗАННОСТЬ АНТИПСИХОТИКОВ — Поддерживающее лечение антипсихотическими препаратами эффективно снижает частоту рецидивов при шизофрении [1]. Однако пациенты, принимающие пероральные антипсихотики при шизофрении, оценивают уровень приверженности менее 60 процентов [2,3]. Для значительной части несоблюдения приводит к рецидиву и госпитализации, которые в некоторых случаях могут повторяться и происходить часто. Факторы, способствующие несоблюдению медикаментов у людей с шизофренией, включают: ●Многие пациенты с этим расстройством не считают, что у них есть болезнь, и поэтому отказываются от лечения. Это особенно часто встречается у пациентов на ранних этапах болезни. ●Антипсихотические препараты могут вызывать немедленные неприятные побочные эффекты, неврологические последствия, метаболические изменения и потенциал долгосрочных двигательных расстройств. ●Некоторые пациенты, лечащиеся антипсихотическими препаратами, испытывают остаточные галлюцинации или бредовые идеи, которые «убеждают» их прекратить приём препарата. ПОКАЗАНИЯ — Мы рекомендуем использовать длительнодействующие инъекционные (LAI) антипсихотики пациентам с шизофренией, у которых есть хорошая реакция на пероральный антипсихотик, но рецидив из-за несоблюдения медикаментов. Мы обнаружили, что антипсихотики LAI могут помочь некоторым пациентам разорвать цикл многократных госпитализаций из-за нестабильной болезни, часто усугубленной хаотичной социальной структурой и употреблением веществ. Антипсихотики LAI могут быть показаны при шизофрении в других случаях, включая: ●Пациенты с шизофренией, чьё заболевание может считаться устойчивым к лечению. Если пациент затем участвует в исследовании с антипсихотиками LAI, то предыдущее отсутствие ответа на пероральный антипсихотик могло быть связано с несоблюдением препарата. Однако альтернативное объяснение может заключаться в том, что при приеме перорально не было достаточно высокого уровня препаратов в крови и, как следствии, уровень препаратов для мозга. ●Пациенты, которые хорошо реагируют на определённый пероральный антипсихотический препарат, но имеют побочный эффект, зависящий от дозы (например, экстрапирамидальные симптомы или сексуальная дисфункция). Эти пациенты могут получить выгоду от стабильного уровня крови без более высоких суточных пиков, обеспечиваемых соответствующим антипсихотиком LAI. ●Люди, нуждающиеся в лечении антипсихотиками, но у которых может быть плохое или непредсказуемое всасывание пероральных препаратов из-за шунтирования кишечника или других проблем с абсорбцией. У таких пациентов LAI могут обеспечить надёжную и последовательную доставку лекарств. ●Пациенты, предпочитающие применение продукта LAI. Некоторые пациенты, если есть выбор, могут предпочесть получать инъекционный препарат каждые 2, 4, 6, 8 или 12 недель, а не принимать пероральные препараты один или несколько раз в день. В некоторых случаях применение антипсихотических препаратов LAI может обеспечить раннее выявление несоблюдения (например, пропуск дозы для введения антипсихотиков LAI). Хотя антипсихотики LAI не изучены тщательно, исходя из нашего клинического опыта, антипсихотики LAI следует использовать в сочетании с когнитивными и поведенческими методами, которые помогают пациентам понять своё заболевание и необходимость лечения. К сожалению, такое одновременное лечение не всегда доступно регулярно, что приводит к чрезмерной зависимости от длительного действия как единственного метода лечения. (См. «Шизофрения у взрослых: психосоциальное управление».) headingAnchor" id="H495796">Противопоказания — Противопоказания для антипсихотиков LAI включают гиперчувствительность к препаратам или препаратам. Галоперидол LAI и флуфеназин LAI противопоказаны при тяжелой депрессии центральной нервной системы и коме. Уникальные противопоказания включают болезнь Паркинсона для галоперидола LAI и субкортикального повреждения мозга, дискразии крови и заболевания печени для флуфеназина LAI [4,5]. ФАРМАКОЛОГИЯ — Каждый из доступных долгодействующих инъекционных (LAI) антипсихотиков имеет индивидуальный химический состав, который по сути является химическим составом материнского орального соединения. Антипсихотики первого поколения — флуфеназин LAI и галоперидол LAI — являются мощными блокаторами дофамина с меньшей активностью рецепторов для других нейромедиаторов. Антипсихотики второго поколения — арипипразол LAI, арипипразол лауроксил LAI, палиперидон LAI, палиперидон 12-недельный LAI, рисперидон LAI, рисперидон подкожный (SQ) LAI и оланзапин LAI — зависят от блокировки как дофаминовых, так и серотониновых рецепторов. Форма фармакологической доставки антипсихотиков LAI определяет непосредственность высвобождения, места инъекции и возможный интервал между дозами. Система доставки различается в зависимости от препарата. Метод, эффективный для одного соединения, не всегда был применим к следующему. Антипсихотики первого поколения LAI — флуфеназин LAI и галоперидол LAI — оба используют эфирную форму перорального соединения, прикреплённую к цепи жирных кислот (декановой кислоты). После эстерификации их растворяют в масле. После инъекции эфир постепенно отделяется от масла, что позволяет постепенно высвобождать лекарство со временем. Антипсихотики LAI второго поколения требовали других способов подачи. Рисперидон LAI использует микросферную технологию. Активное соединение, рисперидон, встраивается в микросферы из полимера, который разлагается аналогично растворяемому шву. Рисперидон SQ LAI использует биоразлагаемый полимер для доставки. Вместо вложения рисперидона он суспендирован в полимерном растворе. После инъекции раствор затвердевает в биоразлагаемый депо с рисперидоном, что приводит к первоначальному высвобождению, за которым следует устойчивый выброс лекарства [6,7]. Палиперидон LAI и палиперидон на 12 недель — это длительнодействующие формулы палиперидона, метаболита рисперидона. В обоих продуктах используется кристаллическая соль палиперидона и пальмитиновой кислоты; однако палиперидон 12-недельный LAI использует более крупный размер частиц, что приводит к более медленному растворению и увеличению интервала дозирования [8]. Аналогично, оланзапин LAI — это кристаллическая соль оланзапина и памоевой кислоты. Арипипразол LAI, палиперидон LAI и оланзапин LAI взвешивают в воде и вводят инъекции. После инъекции носительские соли постепенно растворяются, высвобождая активное лекарство. Преимущество палиперидона LAI и оланзапина LAI заключается в более быстром выбросе лекарств. Арипипразол лауроксил LAI — это пропрепарат арипипразола. После внутримышечной инъекции арипипразол лауроксил проходит гидролиз, опосредованный ферментом, образуя промежуточный продукт N-гидроксиметиларипипразола, который быстро превращается в арипипразол посредством гидролиза, опосредованного водой [9,10]. ОТБОР — Выбор длительного инъекционного (LAI) антипсихотика для лечения шизофрении основан в первую очередь на ответе на лечение. Обычно пациенты переходят на формулу LAI того же перорального антипсихотика, на который они реагировали. Если пациенты ранее реагировали на препарат LAI, мы часто выбираем его снова. Однако другие факторы при выборе включают сопутствующие заболевания пациента, возможные побочные эффекты, знакомство клинициста, доступность и стоимость. Как и с пероральными препаратами, мы предпочитаем антипсихотики LAI второго поколения из-за их более благоприятного профиля побочных эффектов. Прямые сравнения между группами антипсихотиков LAI первого и второго поколения ограничены. Однако, как и при сравнениях пероральных препаратов, различия в эффективности при шизофрении между препаратами первого и второго поколения LAI последовательно не обнаружены [11,12]. Среди агентов LAI нет доказательств того, что какой-либо отдельный агент эффективнее других, однако некоторые агенты имеют более качественные данные, подтверждающие их использование. В сетевом метаанализе, включавшем 78 исследований и более 11 000 человек с неаффективными психозами, большинство препаратов LAI превосходили плацебо в предотвращении рецидива. Кроме того, лечение приводило к снижению числа отсеваний по сравнению с плацебо [13]. Однако только палиперидон (трехмесячная и месячная формулировка), арипипразол и оланзапин были подкреплены умеренными или высокими достоверными доказательствами каждого исхода. Относительное снижение частоты рецидивов по сравнению с плацебо для этих антипсихотиков выглядит следующим образом: ●Палиперидон 12-недельный LAI: 0,27, 95% ДИ 0,17-0,42 ● Палиперидон на месяц LAI: 0,39, 95% ДИ 0,3-0,5 ●Арипипразол LAI: 0,29, 95% ДИ 0,21-0,39 ●Оланзапин ЛАИ: 0,37, 95% ДИ 0,26-0,35 В то время как другие, включая рисперидон LAI и галоперидол LAI, также приводили к более низкому относительному риску рецидива и прекращения лечения по сравнению с плацебо, в целом качество доказательств было ниже. АДМИНИСТРАЦИЯ — Как и в случае с пероральными антипсихотиками, дозировка долгодействующих инъекционных (LAI) антипсихотиков оптимизируется при достижении клинической эффективности при минимизации побочных эффектов. Таблица обобщает систему введения, интервал инъекций и дозировку каждого антипсихотического препарата LAI (таблица 1). Антипсихотики первого поколения — флуфеназин LAI и галоперидол LAI — вводятся внутримышечными инъекциями в дельтовидные или ягодичные мышцы. Из-за их масляной природы и высокой вязкости используется технология впрыска по образу Z-track для минимизации утечки co.MPOUND из места инъекции (рисунок 1) [14]. Дозировка антипсихотиков первого поколения LAI зависит от дозы пероральных препаратов пациента. Формулы для конверсии дозы приведены для каждого из продуктов, рассмотренных ниже. Эти формулы следует интерпретировать с осторожностью в некоторых группах (например, у плохо метаболизаторов и пожилых людях), поскольку антипсихотики LAI не проходят первым метаболизмом, что может привести к разным концентрациям. Флуфеназин LAI — Преобразование дозировки из пероральных таблеток флуфеназина в LAI составляет примерно 1 мг перорального введения в день до 1,25 мг LAI каждые три недели [15]. Пациентам следует продолжать дополнять LAI пероральными препаратами как минимум в течение первой недели после получения LAI из-за задержки достижения терапевтической концентрации в плазме. Галоперидол LAI — начальная доза галоперидола LAI составляет 10–20 раз больше предыдущей суточной дозы перорального галоперидола, вводится с интервалом в четыре недели [5]. Однако первоначальная инъекция галоперидола LAI не должна превышать 100 мг, независимо от предыдущих потребностей в антипсихотиках у пациентов, которые наивно относятся к галоперидолу LAI. В случаях, когда для конверсии требуется введение более 100 мг, дозу следует вводить двумя отдельными инъекциями: 100 мг — в первый день, остальные — в течение трёх-семи дней. Обычная поддерживающая доза составляет 10–15 раз больше предыдущей суточной дозы орального галоперидола , введённой одной инъекцией. Когда LAI галоперидола инициирован с помощью стратегии загрузки, поддерживающая дозировка обычно начинается на третьем месяце терапии. Для галоперидола LAI было оценено несколько стратегий загрузки дозы [16,17]. Использование этих методов сокращает время, необходимое для достижения терапевтической концентрации в плазме, и устраняет необходимость пересечения с пероральными препаратами. ●Распространённая стратегия включает введение первичной дозы в 20 раз больше пероральной суточной дозы. Если доза галоперидола LAI превышает 100 мг, дозу следует вводить двумя отдельными инъекциями. Для больших начальных доз галоперидола LAI (то есть ≥400 мг) общая доза иногда вводится серией из трёх инъекций (таблица 1). Через четыре недели после начала приёма общая доза уменьшается на 25 процентов и вводится одной инъекцией. Дозировка снова снижается на 25 процентов от первоначальной на восьмой неделе, и пациент продолжает принимать эту дозу в качестве поддерживающей дозы. ●Другой способ — начать приём галоперидола LAI на предполагаемой поддерживающей дозе (10–15 раз больше суточной пероральной дозы) и дополнительно принимать пациента оральный галоперидол. При таком подходе пероральные препараты следует постепенно снижать в течение месяца, начиная с одного-двух месяцев после первой дозы LAI. Обычно мы снижаем дозу на 25 процентов каждую неделю; однако некоторым пациентам может потребоваться более быстрый или медленный график постепенного снижения в зависимости от индивидуального ответа. Хотя эта стратегия увеличивает время, необходимое для достижения устойчивых концентраций, она даёт клиницисту больший контроль над общим количеством галоперидола, которое пациент получает в день. Антипсихотики LAI второго поколения отличаются от препаратов первого поколения по параметрам введения и дозировки. Арипипразол LAI — В настоящее время доступны две формулы арипипразола LAI. Одну формулу вводят внутримышечно (ягодичная или дельтовидная) каждые четыре недели, а другую — внутримышечно (только ягодичный) каждые восемь недель. Каждая формула может быть инициирована либо одной инъекцией с 14-дневной перекрытием перорального антипсихотика, либо двойной инъекцией (две инъекции в первый день) с одной дозой пероральной добавки в первый день [18,19]. Более низкие дозы рекомендуются для любой из формул пациентам, известным как плохо метаболизирующим CYP2D6, так и для пациентов, проходящих лечение в течение 14 дней и более препаратами, являющимися сильными ингибиторами CYP3A4 или 2D6. Дополнительные снижения дозы применяются для пациентов с несколькими такими факторами. Полная информация приведена в программе лекарственных взаимодействий. Дополнительная информация о дозировке и введении арипипразола LAI приведена в таблице (таблица 1). (См. раздел «Обзор фармакогеномики», раздел «Варианты CYP2D6».) Арипипразол лауроксил LAI — поддерживающая дозировка арипипразола лауроксила LAI основана на текущей дозе перорального арипипразола пациента (таблица 1). После определения дозы препарат можно начать с помощью одной из двух стратегий: ●Приём перорального арипипразола в течение дополнительных 21 дня после первоначальной поддерживающей инъекции [9]. ●Стратегия загрузочной дозы с использованием инъекции 675 мг нанокристаллических измельчённых дисперсионных частиц — этот метод требует введения 675 мг арипипразола лауроксила LAI либо в дельтовидную, либо ягодичную мышцу с дополнительной одноразовой дозой 30 мг перорального арипипразола. Эта одноразовая пероральная доза 30 мг принимается независимо от предыдущей ежедневной дозы арипипразола. Первая поддерживающая доза может быть введена в тот же день, что и эта схема введения, или в течение 10 дней после этого. Избегайте введения обоих препаратов в одну мышцу [20,21]. Нагрузочная доза 675 мг и поддерживающая доза арипипразола лауроксила LAI 441 мг могут вводиться в дельтовидные или ягодичные мышцы. Все остальные дозы следует вводить только в ягодичную мышцу. Инъекции вводятся каждые четыре недели при концентрации 441 мг и 662 мг; Дозу 882 мг можно вводить каждые четыре или шесть недель. Дозу 1064 мг вводят каждые два месяца. Концентрации препаратов в сыворотке для 882 мг каждые шесть недель и 1064 мг каждые два месяца похожи на концентрации 662 мг каждые четыре недели [22]. Снижение дозы рекомендуется лицам, принимающим сильные ингибиторы CYP3A4 или CYP2D6 в течение двух и более недель, а также у известных негативных метаболизаторов CYP2D6. В случаях, когда затронут только один путь CYP, пациентов следует снизить до следующей низкой концентрации арипипразола лауроксила LAI. Для пациентов, принимающих 882 мг каждые шесть недель или 1064 мг каждые два месяца, следующая меньшая доза — 441 мг каждые четыре недели. В случаях, когда и CYP3A4, и CYP2D6 нарушены — либо ингибиторами ферментов, либо генетическими дефицитами, рекомендуется только концентрация арипипразола лауроксила LAI в концентрации 441 мг. Оланзапин LAI — Дозировка оланзапина LAI зависит от дозы пероральных препаратов пациента; однако соотношение разговоров зависит от дозы (таблица 1). Добавление перорального оланзапина в начальную дозу LAI не требуется. Оланзапин LAI следует вводить только через глубокую внутримышечную ягодичную инъекцию [23]. Из-за возможной серьёзной побочной реакции на оланзапин LAI пациентов необходимо наблюдать не менее трёх часов после каждой инъекции. (См. ниже раздел «Синдром седации после инъекции делирия » ниже.) Палиперидон на четыре недели LAI — Существует две четырёхнедельные формулы палиперидона LAI. Начальная загрузочная доза зависит от конкретного продукта (таблица 1). Одна из формул начинается с инъекции 234 мг в дельтовидную мышцу на первый день, а через неделю — ещё одной дельтовидной инъекции 156 мг. Вторая инъекция может быть введена за четыре дня до или после недельного времени [24]. Другая формула требует одной загрузочной дозы 351 мг в дельтовидную мышцу [25]. Для обеих формул рекомендуемая поддерживающая доза 117 мг начинается через четыре недели после завершения загрузочной дозы и может вводиться как в дельтовидную, так и в ягодичную мышцы [24,25]. Перекрытие с пероральным палиперидоном после начала применения палиперидона LAI не требуется. Некоторым пациентам могут быть полезны более низкие или более высокие поддерживающие дозы палиперидона LAI; Рекомендации по дозировке варьируются от 39 до 234 мг ежемесячно. Для пациентов, переходящих с палиперидона ЭР, дозировка инъекций основана на пероральном приёме (таблица 1). Палиперидон в основном выводится через мочу, поэтому корректировка дозы необходима у пациентов с лёгкой дисфункцией почек (клиренс креатинина 50–80 мл/мин). Для получения подробных рекомендаций воспользуйтесь программой лекарственных взаимодействий , входящей в UpToDate. К этой программе также можно получить доступ с онлайн-страницы поиска UpToDate или через отдельные темы информации о лекарствах (также называемые монографиями) в разделе «Лекарственные взаимодействия». Палиперидон LAI не рекомендуется пациентам с клиренсом креатинина <50 мл/мин. Палиперидон 12-недельный LAI — Начало приёма палиперидона 12-недельного LAI может произойти только после того, как пациент был установлен на ежемесячном приёме палиперидона LAI не менее четырёх месяцев, последние два месяца — в той же дозе [26]. После выполнения этих критериев пациентов могут перейти на палиперидон 12-недельный LAI, используя дозу, эквивалентную в 3,5 раза выше последней ежемесячной дозы палиперидона LAI (таблица 1). Палиперидон 12-недельный LAI вводится вместо следующей запланированной ежемесячной инъекции, а затем каждые три месяца. Например, пациент, получивший соответствующие ежемесячные загрузочные дозы палиперидона LAI и затем поддерживавший дозу 117 мг каждые четыре недели в течение следующих трёх месяцев, мог получить 410 мг палиперидона 12-недельного LAI вместо четвёртой поддерживающей ежемесячной инъекции. Палиперидон на шесть месяцев LAI — Начало приёма палиперидона в течение шести месяцев может произойти после того, как пациент будет принят на палиперидоне (ежемесячный) LAI минимум в течение четырёх месяцев или палиперидона на 12-недельном LAI как минимум в течение одного цикла (три месяца). После выполнения этих критериев пациента можно перевести на палиперидон на шесть месяцев LAI на основе предыдущей дозы палиперидона LAI (ежемесячная) или палиперидона LAI на 12 недель (таблица 1). Палиперидон в течение шести месяцев вводится в ягодичную инъекцию вместо следующей запланированной инъекции, а затем каждые шесть месяцев. Например, человек, поддерживаемый на 546 мг палиперидона на 12-недельном LAI, может получать 1092 мг палиперидона каждые шесть месяцев каждые шесть месяцев. Рисперидон LAI/микросфера — В настоящее время доступны две формулы рисперидоновой микросферы. Оба препарата вводятся через глубокую внутримышечную инъекцию; Однако использование дельтовидных или ягодичных мышц в качестве места инъекции зависит от конкретного продукта [27,28]. Для пациентов, не принимающих рисперидон, препарат начинается с дозы 25 мг каждые две недели. Для пациентов, не реагирующих на эту дозу, увеличивающее титрование дозы на 12,5–25 мг может проводиться с интервалом в четыре недели до максимума 50 мг за инъекцию. Из-за задержки выведения препарата длительного действия препарата пациентам, переходящим с перорального рисперидона на LAI, следует продолжать принимать полную пероральную дозу в течение одной до трёх недель, в зависимости от выбранной формулы, после первой инъекции LAI [27,28]. Рекомендуемые преобразования дозы с пероральной в внутримышечную приведены в таблице (таблица 1). Рисперидон SQ LAI — Рисперидон SQ LAI вводится подкожной инъекцией в брюшную область или заднюю часть верхней части руки [7,29]. Дополнительный пероральный рисперидон не рекомендуется. Доступно два продукта, каждый с определённой дозой и частотой в зависимости от текущей пероральной дозы рисперидона. Рекомендуемая конверсия дозы с пероральной в подкожную приведена в таблице (таблица 1). ЭФФЕКТИВНОСТЬ — Длительно действующие инъекционные (LAI) препараты флуфеназина [30], галоперидола [31,32], арипипразола [33,34], арипипразола лауроксила [35], рисперидона [36-38], рисперидона подкожного [6,39,40], палиперидона [41,42], палиперидона 12 недель [43] и оланзапина [44,45] показали эффективность при шизофрении по сравнению с плацебо в рандомизированных исследованиях. Присоединение и рецидив — мета-анализ рандомовИсследования ZED [30,46,47] и последующие испытания новых препаратов [36,48,49], сравнивающие соблюдение препаратов и частоту рецидива с LAI и пероральными антипсихотиками, были смешанными, хотя в целом LAI может быть польза. В мета-анализе 25 наблюдательных исследований у пациентов, принимавших LAI, были более высокие шансы соблюдать свой препарат (коэффициент шансов 1,89, 95% ДИ 1,52-2,35), чем у тех, кто принимал пероральные препараты [50]. Исследования также показали преимущества в важных исходах для пациентов, таких как более длительное время рецидива при использовании ЛАИ по сравнению с пероральными антипсихотиками [51]. Уровень госпитализаций — Несколько исследований показывают, что LAI могут снижать уровень повторной госпитализации у некоторых пациентов с шизофренией [50,52-56]. В качестве примеров: ●В рандомизированном исследовании 489 пациентов с ранней фазой шизофрении (например, один год или меньше применения антипсихотиков) получали либо LAI арипипразол раз в месяц (AOM), либо по обычному выбору врача/клинициста [54]. Время до первой госпитализации было выше для пациентов, получавших AOM, по сравнению с обычным лечением (отношение риска 0,56, 95% CI 0,34-0,92). Для предотвращения одной госпитализации потребовалось семь пациентов с помощью AOM. ●В мета-анализе 25 наблюдательных исследований у пациентов, получавших LAI, были ниже шансы госпитализации (коэффициент шансов 0,62, 95% ДИ 0,54-0,71) и меньше госпитализаций в отделения неотложной помощи (коэффициент заболеваемости 0,86, 95% ДИ 0,77-0,97) по сравнению с теми, кто принимал пероральные антипсихотики [50]. ●В популяционном когортном исследовании из общенационального реестра в Швеции, включавшего 29 823 пациента с шизофренией, антипсихотики LAI были связаны с риском повторной госпитализации на 22 процента по сравнению с эквивалентными пероральными препаратами (коэффициент риска 0,78, 95% ДИ 0,72-0,84) [52]. Кроме того, все ЛАИ были связаны с более низким уровнем повторной госпитализации по сравнению с пероральным оланзапином (коэффициент риска диапазон 0,65-0,80). Однако не все исследования выявили снижение уровня госпитализаций с LAI. Например, в рандомизированном исследовании 369 пациентов с нестабильной шизофренией или шизоаффективным расстройством рисперидон LAI не снизил уровень госпитализаций спустя два года по сравнению с пероральными антипсихотиками (39 против 45 процентов; отношение риска 0,87, 95% ДИ 0,63-1,2) [57]. Возможно, что пациенты в этом исследовании имели более тяжёлое заболевание, чем у других, которые указывают на пользу от LAI. Тяжесть заболевания и глобальное функционирование — клинические испытания у пациентов с нестабильной шизофренией (например, частыми рецидивыми, расстройствами, связанными с употреблением психоактивных веществ) измерили более широкий спектр клинических исходов, включая влияние медикаментов на социальное функционирование и тяжесть заболевания. Результаты этих исследований были смешанными, возможно, отчасти из-за гетерогенности в популяциях пациентов и специфических вмешательств [57-60]. В качестве примеров: ●В исследовании, в котором случайным образом 369 пациентов с нестабильной шизофренией или шизоаффективным расстройством получили рисперидон LAI или пероральные антипсихотики в течение двух лет, психиатрические симптомы, качество жизни, масштаб глобального функционирования и неврологические побочные эффекты не различались существенно между группами лечения [57]. ●В 15-месячном рандомизированном клиническом исследовании 450 пациентов с шизофренией, которые были взяты под стражу системой уголовного правосудия как минимум два раза за предыдущие два года, участникам было назначено открытое лечение палиперидоном LAI или одним из семи ежедневных пероральных антипсихотиков [58]. Палиперидон LAI был связан с более низким уровнем неудач лечения (например, арест/заключение, самоубийство, психиатрическая госпитализация или увеличение необходимости в обслуживании) по сравнению с пациентами, принимающими пероральные антипсихотики (39,8 против 53,7 процента). Кроме того, у пациентов, получавших палиперидон, наблюдалась задержка до неудачи первого лечения по сравнению с пероральными антипсихотиками (416 против 226 дней; отношение риска 1,43, 95% ДИ 1,09-1,88). Пациенты, принимавшие палиперидон LAI, чаще испытывали экстрапирамидальные симптомы, набор веса и повышение пролактина по сравнению с пациентами, принимающими пероральные антипсихотики. Однако уровень придерживания медикаментов, в той мере, в какой их можно было измерить или оценить, был выше в группе палиперидона LAI по сравнению с пероральными антипсихотиками. ●Мета-анализ 17 исследований, включая 12 042 пациента, изучал уровень смертности среди пациентов, принимающих антипсихотики LAI, по сравнению с пероральными препаратами. Общий уровень смертности среди принимающих антипсихотиков LAI по сравнению с пероральными антипсихотиками был на 21 процент ниже (коэффициент шансов 0,79, 95% ДИ 0,66-0,95). Тот же эффект наблюдался при оценке исследований, сравнивающих одинаковые пероральные препараты и LAI. Кроме того, был обнаружен значительно более низкий уровень смертности в пользу антипсихотиков LAI для несуицидальной смертности, но не для суицидальной смертности [60]. НЕБЛАГОПРИЯТНЫЕ СОБЫТИЯ — Осложнения в месте инъекции, такие как боль или покраснение, наблюдались до 10 процентов пациентов, получающих длительное действие инъекционных (LAI) антипсихотиков. При сопоставимой дозе антипсихотики LAI имеют более низкий максимальный уровень в крови и меньшие побочные эффекты, связанные с дозировкой (включая седацию и гиперпролактинемию), по сравнению с пероральными аналогами, из-за различий в фармакокинетике. У ЛАИ нет преимуществ по сравнению с пероральными антипсихотиками, с побочными эффектами, не связанными с дозой и уровнем крови (включая тардивную дискинезию и метаболический синдром). Каждый LAI содержит те же предупреждения, меры предосторожности и противопоказания Управления по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA), что и его материнское соединение. (См. «Антипсихотические препараты первого поколения: фармакология, применение и сравнительные побочные эффекты» и «Препараты второго поколения и другие антипсихотические препараты: фармакология, назначение и побочные эффекты».) Синдром седации после инъекции делирия — Пациенты, получающие оланзапин LAI в клинических испытаниях, испытывали редкое (менее 1 процента), но серьёзное побочный эффект, называемый «синдромом седации делирия после инъекций» (PDSS) [61,62]. Считается, что ПДСС вызван случайной внутрисосудистой инъекцией оланзапина LAI, что приводит к повышению уровня препарата в крови. Симптомы напоминают передозировку перорального оланзапина и включают спутанность сознания, дезориентацию, тревожность, головокружение, чрезмерную седацию и экстрапирамидальные симптомы. У большинства пациентов с такими эффектами появились симптомы в течение первого часа после инъекции. Из-за потенциала ПДСС пациенты, врачи, учреждения и аптеки должны быть зарегистрированы и пройти обучение перед введением оланзапин LAI [23,63,64]. Пациенты должны находиться непосредственно под наблюдением медицинского работника в зарегистрированном учреждении не менее трёх часов после каждой инъекции. FDA сообщило в июне 2013 года, что расследует две смерти, происходящие от трёх до через четыре дня после инъекции оланзапина LAI [65,66]. У обоих пациентов после смерти обнаружили очень высокий уровень оланзапина в крови. Причины этих смертей пока не установлены; они вызывают опасения, что PDSS могли быть пропущены в течение трёхчасового предписанного периода наблюдения или произошли после этого периода. ССЫЛКИ НА РУКОВОДСТВО ОБЩЕСТВА — Ссылки на общество и государственные рекомендации из выбранных стран и регионов мира предоставляются отдельно. (См. «Ссылки на руководство общества: психотические расстройства».) РЕЗЮМЕ И РЕКОМЕНДАЦИИ ●**Показания **– Мы рекомендуем использовать длительнодействующие инъекционные (LAI) антипсихотики вместо пероральных антипсихотиков пациентам с шизофренией, которые рецидивируют из-за несоблюдения медикаментов (Grade 2C). (См. раздел «Указания » выше.) ●**Отбор **– Как и в случае с пероральными препаратами, мы предпочитаем антипсихотики LAI второго поколения перед антипсихотиками первого поколения из-за их благоприятного профиля побочных эффектов. Однако прямые сравнения между группами антипсихотиков LAI первого и второго поколения ограничены и не всегда демонстрируют различия в эффективности; однако некоторые агенты имеют более качественные данные, подтверждающие их использование. (См. раздел «Отбор » выше.) Выбор антипсихотика LAI для лечения шизофрении основан в первую очередь на предварительном ответе на лечение. Обычно пациенты переходят на формулу LAI того же перорального антипсихотика, на который они реагировали. Однако другие факторы при выборе включают сопутствующие заболевания пациента, возможные побочные эффекты, знакомство клинициста, доступность и стоимость. ●**Введение **– Как и пероральные антипсихотики, дозировка антипсихотиков LAI оптимизируется при достижении клинической эффективности при минимизации побочных эффектов. Дозировка антипсихотиков первого поколения LAI зависит от дозы пероральных препаратов пациента. (См. выше «Администрация ».) ●**Эффективность **– Антипсихотики LAI показали эффективность в уменьшении симптомов шизофрении по сравнению с плацебо в рандомизированных исследованиях. Исследования показывают преимущества по сравнению с пероральными препаратами в увеличении времени рецидива, соблюдении и госпитализации у людей с шизофренией. (См. раздел «Эффективность » выше.) ●**Побочные эффекты** – Локальные реакции в месте инъекции, такие как боль или покраснение, являются наиболее распространёнными осложнениями при лечении антипсихотиками LAI. Хотя многие из этих реакций терпимы, более тяжёлые реакции на участке могут требовать прекращения LAI. (См. выше раздел «Неблагоприятные события ».) Синдром седации после инъекции делирия — это редкий, но серьёзный побочный синдром, который наблюдается после инъекции оланзапина LAI. Симптомы включают спутанность сознания, седацию и экстрапирамидальные симптомы. Требуется обучение поставщику. (См. выше «Синдром седации после инъекции делирия » выше.) # ССЫЛКИ * Дэвис Дж.М. Поддерживающая терапия и естественный ход шизофрении. J Clin Psychiatry 1985; 46:18. * Валенштейн М., Блоу ФК, Коупленд Лос-Анджелес и др. Слабое присоединение к антипсихотикам у пациентов с шизофренией: медикаментозное лечение и факторы пациента. Schizophr Bull 2004; 30:255. * Крамер Дж.А., Розенхек Р. Соблюдение схем медикаментозного лечения психических и физических расстройств. Психиатрическая служба 1998; 49:196. * Флуфеназин Деканоат [вкладыш в упаковку]. Шаумберг, Иллинойс: APP Pharmaceuticals, LLC; 2010. * Галоперидол Деканоат [вкладыш в упаковку]. Титусвилл, Нью-Джерси: Janssen, подразделение Ortho-McNeil-Janssen Pharmaceuticals Inc; 2011. * Nasser AF, Henderson DC, Fava M. и др. Эффективность, безопасность и переносимость рисперидона RBP-7000 раз в месяц для лечения острой шизофрении: 8-недельное рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое исследование фазы 3. J Clin Psychopharmacol 2016; 36:130. * Вкладыш в упаковку Perseris. Indivior Inc. Норт-Честерфилд, Вирджиния, 2022. * Ravenstijn P, Remmerie B, Savitz A, и др. Фармакокинетика, безопасность и переносимость 3-месячной формулы палиперидон пальмитату у пациентов с шизофренией: исследование фазы 1, однодозовая, рандомизированная, открытая маркировка. J Clin Pharmacol 2016; 56:330. * Aristada [вставка для упаковки]. Уолтем, Массачусетс: Alkermes Inc; 2017. * Тернклифф Р, Хард М, Ду И и др. Относительная биодоступность и безопасность арипипразола лауроксила — нового инъекционного атипичного антипсихотика, раз в месяц длительного действия после введения дельтовидной и ягодичной мышц у взрослых с шизофренией. Schizophr Res 2014; 159:404. * МакЭвой Дж.П., Байерли М., Хамер Р.М., и др. Эффективность палиперидона пальмитату по сравнению с галоперидол-деканоатом для поддерживающего лечения шизофрении: рандомизированное клиническое исследование. JAMA 2014; 311:1978. * Набер Д., Хансен К., Форрей К., и др. Квалифицироваться: рандомизированное личное исследование арипипразола раз в месяц и палиперидона пальмитата в лечении шизофрении. Schizophr Res 2015; 168:498. * Остуцци Г., Бертолини Ф., Дель Джоване С. и др. Поддерживающее лечение длительными инъекционными антипсихотиками для людей с неаффективными психозами: сетевой метаанализ. Am J Психиатрия 2021; 178:424. * Беланже МС, Шуинар Г. Техника введения длительных нейролептиков. Br J Psychiatry 1982; 141:316. * Скулер НР, Левин Дж. Начало долгосрочной фармакотерапии при шизофрении: сравнение дозировки и побочных эффектов между пероральной и депо флуфеназином. Фармакопсихиатр, нейропсихофармакол, 1976; 9:159. * Эрешефски Л., Саклад С.Р., Янн М.В. и др. Будущее депо нейролептической терапии: фармакокинетические и фармакодинамические подходы. J Clin Psychiatry 1984; 45:50. * Jann MW, Ereshefsky L, Saklad SR. Клиническая фармакокинетика депо-антипсихотиков. Клин Фармакокинет 1985; 10:315. * Абилифи Асимтуфии (арипипразол) https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=da4c07fd-1130-4341-bb44-63acfa4162be. * Абилифи Майнтена (арипипразол) https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2025/202971s018,217006s001lbl.pdf. * Aristada Initio [вставка упаковки]. Уолтем, Массачусетс: Alkermes Inc; 2018. * Hard ML, Wehr AY, Sadler BM и др. Популяционный фармакокинетический анализ и модельные симуляции арипипразола для однодневной схемы инициации длительного действия антипсихотика арипипразола лауроксила. Eur J Drug Metab Pharmakokinet 2018; 43:461. * Hard ML, Mills RJ, Sadler BM и др. Фармакокинетический профиль двухмесячной дозы арипипразола лавроксила: исследование фазы I и популяционная фармакокинетическая модель. CNS Drugs 2017; 31:617. * Zyprexa Relprevv [вкладыш в упаковку]. Индианаполис, Индиана: Eli Lilly and Company; 2015. * https;//dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/druginfo.cfm?setid=1af14e42-951d-414d-8564-5d5fce138554. * https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/druginfo.cfm?setid=492bf9dd-868e-421a-92db-8cca8973aac1. * Invega Trinza [вставка в упаковке]. Титусвилл, Нью-Джерси: Janssen Pharmaceuticals Inc; 2015. * Risperdal Consta [вставка в упаковке]. Титусвилл, Нью-Джерси: Janssen, подразделение Ortho-McNeil-Janssen Pharmaceuticals, Inc; 2014. * Rykindo (рисперидон) пролонгированное высвобождение (вкладыш на упаковку) Luye Pharmaceuticals, 2023. * Вставка посылки Узеди. Teva Neuroscience. Уэст-Честер, Пенсильвания, 2023. * Дэвид А., Адамс К.Э., Айзенбрух М. и др. Депо флуфеназин деканоат и энантат для шизофрении. Cochrane Database Syst Rev. 2005; :CD000307. * Дебердт Р, Эленс П, Бергманс У. и др. Внутримышечный галоперидол деканоат для нейролептической поддерживающей терапии. Эффективность, график дозировки и уровни в плазме. Открытое многоцентровое исследование. Acta Psychiatr Scand, 1980; 62:356. * Кейн Дж.М., Дэвис Дж.М., Скулер Н., и др. Многодозное исследование галоперидола деканоата в поддерживающем лечении шизофрении. Am J Psychiatry 2002; 159:554. * Kane JM, Sanchez R, Perry PP и др. Внутримышечный депо арипипразола как поддерживающее лечение у пациентов с шизофренией: 52-недельное многоцентричное, рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование. J Clin Psychiatry 2012; 73:617. * Кейн Дж.М., Питерс-Стрикленд Т., Бейкер Р.А. и др. Арипипразол раз в месяц в остром лечении шизофрении: результаты 12-недельного рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования. J Clin Psychiatry 2014; 75:1254. * Мельцер Х.Й., Райзингер Р., Насралла Х.Х. и др. Рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование арипипразола лауроксила при остром обострении шизофрении. J Clin Psychiatry 2015; 76:1085. * Chue P, Eerdekens M, Augustyns I и др. Сравнительная эффективность и безопасность пероральных таблеток длительного действия рисперидона и рисперидона. Eur Neuropsychopharmacol 2005; 15:111. * Kane JM, Eerdekens M, Lindenmayer JP и др. Инъекционный рисперидон длительного действия: эффективность и безопасность первого длительного атипичного антипсихотика. Am J Psychiatry 2003; 160:1125. * Флейшхакер WW, Eerdekens M, Karcher K, и др. Лечение шизофрении инъекционным рисперидоном длительного действия: 12-месячное открытое исследование первого длительного действия антипсихотика второго поколения. J Clin Psychiatry 2003; 64:1250. * Isitt JJ, Nadipelli VR, Kouassi A и др. Качество жизни, связанное со здоровьем, у пациентов с острой шизофренией, получаемых рисперидоном RBP-7000 раз в месяц: 8-недельное рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое исследование фазы 3. Schizophr Res 2016; 174:126. * Кейн Дж.М., Эшет Р., Харари Э., и др. Долгосрочное исследование безопасности и переносимости TV-46000 для подкожного применения у пациентов с шизофренией: рандомизированное клиническое исследование фазы 3, с двойным слепым покрытием. CNS Drugs 2024; 38:625. * Nasrallah HA, Gopal S, Gassmann-Mayer C и др. Контролируемое, основанное на доказательствах исследование палиперидон-пальмитату, длительного действия инъекционного антипсихотика, при шизофрении. Нейропсихофармакология 2010; 35:2072. * Нуссбаум AM, Страуп ТС. Палиперидон пальмитат при шизофрении. Cochrane Database Syst Rev. 2012; :CD008296. * Berwaerts J, Liu Y, Gopal S и др. Эффективность и безопасность трёхмесячной формулы палиперидона пальмитата по сравнению с плацебо для профилактики рецидивов шизофрении: рандомизированное клиническое исследование. Психиатрия JAMA 2015; 72:830. * Hough D, Gopal S, Vijapurkar U и др. Поддерживающее лечение палиперидоном пальмитатом для задержки времени рецидива у пациентов с шизофренией: рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование. Schizophr Res 2010; 116:107. * Lauriello J, Lambert T, Andersen S и др. 8-недельное двойное слепое, рандомизированное, плацебо-контролируемое исследование длительной инъекции оланзапина у пациентов с острыми заболеваниями и шизофренией. J Clin Psychiatry 2008; 69:790. * Адамс С.Э., Фентон МК, Кураиши С., Дэвид А.С. Систематический мета-обзор антипсихотических препаратов депо для людей с шизофренией. Br J Psychiatry 2001; 179:290. * Хаддад П.М., Тейлор М., Нияз О.С. Инъекции первого поколения антипсихотиков длительного действия против пероральных антипсихотиков при шизофрении: систематический обзор рандомизированных контролируемых исследований и наблюдательных исследований. Br J Psychiatry Suppl 2009; 52:S20. * Bai YM, Ting Chen T, Chen JY и др. Эквивалентная смена дозы с перорального рисперидона на инъекцию длительного действия рисперидона: 48-недельное рандомизированное проспективное, слепое фармакокинетическое исследование. J Clin Psychiatry 2007; 68:1218. * Keks NA, Ingham M, Khan A, Karcher K. Длительное действие инъекционных таблеток рисперидона против оланзапина при шизофрении или шизоаффективном расстройстве. Рандомизированное, контролируемое, открытое исследование. Br J Psychiatry 2007; 191:131. * Lin D, Thompson-Leduc P, Ghelerter I и др. Реальные доказательства клинического и экономического влияния длительного действия инъекционных и пероральных антипсихотиков у пациентов с шизофренией в США: систематический обзор и мета-анализ. CNS Drugs 2021; 35:469. * Шрайнер А, Аадамсу К, Альтамура А.С. и др. Палиперидон пальмитат против пероральных антипсихотиков при недавно диагностированной шизофрении. Schizophr Res 2015; 169:393. * Tiihonen J, Mittendorfer-Rutz E, Majak M, и др. Реальная эффективность антипсихотических препаратов в общенациональной когорте из 29 823 пациентов с шизофренией. Психиатрия JAMA 2017; 74:686. * Taipale H, Mehtälä J, Tanskanen A, Tiihonen J. Сравнительная эффективность антипсихотических препаратов для повторной госпитализации при шизофрении — общенациональное исследование с 20-летним наблюдением. Schizophr Bull 2018; 44:1381. * Кейн Дж.М., Скулер Н.Р., Марси П. и др. Влияние длительного действия инъекционных антипсихотиков по сравнению с обычным лечением вовремя до первой госпитализации при ранней стадии шизофрении: рандомизированное клиническое исследование. Психиатрия JAMA 2020; 77:1217. * Lopena OJ, Alphs LD, Sajatovic M. и др. Раннее использование длительного действия инъекционного палиперидона пальмитата по сравнению с пероральными антипсихотиками у пациентов с шизофренией: интегрированный пост-хок анализ на уровне пациента. J Clin Psychiatry 2023; 84. * Санчо-Эчеверрия Р, Аймерих С, Родригес-Санчес Дж.М. и др. Влияние длительного действия антипсихотического лечения на уровень психиатрической госпитализации у пациентов с ранним психозом: натуралистическое исследование. Адвокат по психофармаколу 2024; 14:20451253241243273. * Розенхек Р.А., Кристал Дж.Х., Лью Р., и др. Длительное действие рисперидона и пероральные антипсихотики при нестабильной шизофрении. N Engl J Med 2011; 364:842. * Альфс Л, Бенсон С, Чешир-Кинни К и др. Реальные результаты палиперидона пальмитата по сравнению с ежедневной пероральной антипсихотической терапией при шизофрении: рандомизированное, открытое, слепое 15-месячное исследование. J Clin Psychiatry 2015; 76:554. * Бакли П.Ф., Скулер Н.Р., Гофф Д.С. и др. Сравнение пероральных препаратов SGA и длительного инъекционного SGA: исследование PROACTIVE. Schizophr Bull 2015; 41:449. * Аймерих С, Салазар де Пабло Г, Пачо М и др. Общий риск смертности при длительном инъекции и пероральных антипсихотиках при шизофрении: систематический обзор и мета-анализ. Mol Psychiatry 2025; 30:263. * МакДоннелл DP, Сорсабуру С, Бруннер Э, et.al. Побочные эффекты, связанные с инъекцией, наблюдаемые при длительной инъекции оланзапина. Постер, представленный на ежегодном собрании Collegium Internationale Neuro-Psychopharmacologicum. 13–17 июля 2008 года. Мюнхен, Германия * Citrome L. Olanzapine pamoate: палка во времени? Обзор эффективности и профиля безопасности новой депо формулы антипсихотика второго поколения. Int J Clin Pract, 2009; 63:140. * Гулливер А., Макдоннелл Д.П., Сорсабуру С. и др. Побочные эффекты, связанные с инъекцией, наблюдаемые при длительной инъекции оланзапина [аннотация]. Int J Neuropsychopharmacol 2008; 11:152. * Детке Х.К., МакДоннелл Д.П., Бруннер Э. и др. Синдром делирия после инъекций/седации у пациентов с шизофренией, лечащих инъекцией оланзапина, длительного действия I: анализ случаев. BMC Psychiatry 2010; 10:43. * Zyprexa relprevv (оланзапин памоат): Информация о безопасности лекарств — FDA расследует две смерти после инъекции http://www.fda.gov/Safety/MedWatch/SafetyInformation/SafetyAlertsforHumanMedicalProducts/ucm357601.htm (дата обращения: 21 июня 2013 года). * Коммуникация FDA по безопасности лекарственных средств: FDA расследует две смерти после инъекции длительного действия антипсихотика Zyprexa Relprevv (оланзапин памоат). http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm356971.htm (Дата обращения: 1 июля 2013).Тема 15250 Версия 47.0 --- ## 🇬🇧 English Original # Schizophrenia in adults: Pharmacotherapy with long-acting injectable antipsychotic medication Authors:John Lauriello, MDAustin R Campbell, PharmD, BCPP Section Editor:Stephen Marder, MD Deputy Editor:Michael Friedman, MD Contributor Disclosures All topics are updated as new evidence becomes available and our peer review process is complete.Literature review current through: INTRODUCTION — The unpleasant adverse effects of antipsychotic drugs combined with patients’ disbelief of having an illness, which is common among individuals with schizophrenia, result in high rates of nonadherence to antipsychotics in the treatment of schizophrenia. Long-acting injectable (LAI) antipsychotics are a pharmacologic strategy for treating patients with schizophrenia who relapse due to nonadherence to antipsychotic medication. Rather than the daily pill-taking required with oral antipsychotics, LAI antipsychotics are administered by injection at two- to four-week intervals. This topic addresses the use of LAI antipsychotics in the treatment of schizophrenia. The pharmacology, administration, comparative side effects, and treatment of schizophrenia with standard (non-LAI) antipsychotics are discussed separately, as is the management of antipsychotic side effects. The epidemiology, clinical manifestations, and diagnosis of schizophrenia are reviewed separately. ●(See "Schizophrenia in adults: Maintenance therapy and side effect management".) ●(See "First-generation antipsychotic medications: Pharmacology, administration, and comparative side effects".) ●(See "Second-generation and other antipsychotic medications: Pharmacology, administration, and side effects".) ●(See "Schizophrenia in adults: Clinical features, assessment, and diagnosis".) ●(See "Schizophrenia in adults: Epidemiology and pathogenesis".) LONG-ACTING INJECTABLE ANTIPSYCHOTICS — Six antipsychotic medications are currently available in the United States as long-acting injections. Naming conventions vary among agents. This topic uses the format: medication name followed by “LAI.” ●Aripiprazole extended release (aripiprazole LAI) ●Aripiprazole lauroxil (aripiprazole lauroxil LAI) ●Fluphenazine decanoate (fluphenazine LAI) ●Haloperidol decanoate (haloperidol LAI) ●Olanzapine pamoate (olanzapine LAI) ●Paliperidone palmitate, four-week (paliperidone LAI) ●Paliperidone palmitate, 12-week (paliperidone 12-week LAI) ●Paliperidone palmitate, six-month (paliperidone six-month LAI) ●Risperidone microspheres (risperidone LAI, risperidone extended release) ●Risperidone extended-release subcutaneous injection (risperidone SQ LAI) LAI antipsychotics commonly used outside the United States include: ●Flupentixol decanoate ●Pipotiazine palmitate ●Zuclopenthixol decanoate ANTIPSYCHOTIC NONADHERENCE — Maintenance treatment with antipsychotic medication is effective in reducing the rate of relapse in schizophrenia [1]. However, patients taking oral antipsychotics for schizophrenia have an estimated adherence rate of less than 60 percent [2,3]. For a significant subset, nonadherence leads to relapse and hospitalization, which in some cases can be repeated and frequent. Factors contributing to medication nonadherence among individuals with schizophrenia include: ●Many patients with the disorder do not believe they have an illness and therefore reject treatment. This is particularly likely in patients early in their course of illness. ●Antipsychotic drugs can cause immediate unpleasant side effects, neurologic consequences, metabolic changes, and the potential for long-term movement disorders. ●Some patients treated with antipsychotic drugs experience residual hallucinations or delusions that “convince” them to stop the medication. INDICATIONS — We suggest use of long-acting injectable (LAI) antipsychotics for patients with schizophrenia who have a history of good response to an oral antipsychotic but relapse due to medication nonadherence. We have found that LAI antipsychotics may help some patients break a cycle of multiple hospitalizations resulting from unstable illness, often compounded by chaotic social structure and substance use. LAI antipsychotics may be indicated for schizophrenia under other circumstances, including: ●Patients with schizophrenia whose illness may be considered treatment resistant. If the patient then responds to an LAI antipsychotic trial, then the prior lack of response to an oral antipsychotic may have been due to nonadherence. However, an alternative explanation may be that the oral ingestion process did not build a high enough blood and subsequent brain drug level. ●Patients who respond well to a specific oral antipsychotic medication but have a side effect that is dose dependent (eg, extrapyramidal symptoms or sexual dysfunction). These patients may benefit from the consistent blood level without higher daily peaks provided by the corresponding LAI antipsychotic. ●Individuals requiring treatment with antipsychotics but who may have poor or unpredictable absorption with oral medications due to intestinal bypass or other malabsorption issue. In these individuals, LAIs can provide a reliable and consistent delivery of medication. ●Patients who prefer administration of an LAI product. Some patients, given the choice, may favor receiving an injectable product every 2, 4, 6, 8, or 12 weeks over taking oral medication one or more times per day. In some situations, use of LAI antipsychotic agents can provide early identification of nonadherence (ie, a missed dose visit for LAI antipsychotic administration). Although not rigorously studied, based on our clinical experience, LAI antipsychotics should be used in conjunction with cognitive and behavioral techniques that help patients understand their illness and need for treatment. Such concurrent treatment is unfortunately not routinely available, leading to an overreliance on long-acting medication as the sole treatment. (See "Schizophrenia in adults: Psychosocial management".) Contraindications — Contraindications to LAI antipsychotics include hypersensitivity to the medications or formulations. Haloperidol LAI and fluphenazine LAI are contraindicated in severe central nervous system depression and coma. Unique contraindications include Parkinson disease for haloperidol LAI and subcortical brain damage, blood dyscrasias, and hepatic disease for fluphenazine LAI [4,5]. PHARMACOLOGY — Each of the available long-acting injectable (LAI) antipsychotics has an individual chemical makeup that is essentially that of the parent oral compound. The first-generation antipsychotics, fluphenazine LAI and haloperidol LAI, are potent dopamine blockers with less receptor activity for other neurotransmitters. The second-generation antipsychotics, aripiprazole LAI, aripiprazole lauroxil LAI, paliperidone LAI, paliperidone 12-week LAI, risperidone LAI, risperidone subcutaneous (SQ) LAI, and olanzapine LAI, rely on a blockade of both dopamine and serotonin receptors. The form of pharmacologic delivery of the LAI antipsychotics determines the immediacy of release, the sites of injection, and the potential interval between doses. The delivery system varies among the drugs. A method effective for one compound has not necessarily been applicable to the next. The first-generation LAI antipsychotics, fluphenazine LAI and haloperidol LAI, both use an ester form of the oral compound attached to a fatty acid (decanoic acid) chain. Once esterified, they are dissolved in an oil. Upon injection, the ester slowly disassociates from the oil allowing a gradual release of the medication over time. The second-generation LAI antipsychotics have required other means of delivery. Risperidone LAI uses a microsphere technology. The active compound, risperidone, is embedded into microspheres made of a polymer that degrades similarly to dissolvable suture. Risperidone SQ LAI uses a biodegradable polymer for its delivery. Rather than having risperidone imbedded, it is suspended in a polymer solution. Once injected, the solution solidifies into a biodegradable risperidone-containing depot, which results in an initial release followed by a sustained release of medication [6,7]. Paliperidone LAI and paliperidone 12-week LAI are long-acting formulations of paliperidone, a metabolite of risperidone. Both products use a crystal salt of paliperidone and palmitic acid; however, paliperidone 12-week LAI uses larger particle size, resulting in slower dissolution and a longer dosing interval [8]. Similarly, olanzapine LAI is a crystal salt of olanzapine and pamoic acid. Aripiprazole LAI, paliperidone LAI, and olanzapine LAI are suspended in water and injected. Once injected, the carrier salts slowly dissolve, releasing active medication. An advantage of paliperidone LAI and olanzapine LAI is the more immediate release of medication. Aripiprazole lauroxil LAI is a prodrug of aripiprazole. After intramuscular injection aripiprazole lauroxil undergoes enzyme-mediated hydrolysis to form the N-hydroxymethyl aripiprazole intermediate, which is rapidly converted to aripiprazole via water-mediated hydrolysis [9,10]. SELECTION — Selection of a long-acting injectable (LAI) antipsychotic for the treatment of schizophrenia is based primarily on prior treatment response. Typically, patients are transitioned to the LAI formulation of the same oral antipsychotic they responded to. If patients had previously responded to an LAI medication, we often choose that one again. However, other factors in the selection include patient comorbidities, potential side effects, clinician familiarity, availability, and cost. As with oral medications, we favor second-generation LAI antipsychotics because of their more favorable side effect profile. Head-to-head comparisons either between or within groups of first- and second-generation LAI antipsychotics are limited. However, similar to comparisons among oral agents, no difference in efficacy for schizophrenia has consistently been found between first- and second-generation LAI agents [11,12]. Among LAI agents, there is no evidence indicating that any single agent is more effective than other agents, however, some agents have higher quality data supporting their use. In a network meta-analysis, including 78 trials and greater than 11,000 individuals with nonaffective psychoses, most LAI agents were superior to placebo in preventing relapse. Additionally, treatment resulted in fewer dropouts compared with placebo [13]. However, only paliperidone (three-month formulation and one-month formulation), aripiprazole, and olanzapine were supported by moderate to high certainly of evidence for each outcome. Relative reduction in relapse rates versus placebo for these antipsychotics are as follows: ●Paliperidone 12-week LAI: 0.27, 95% CI 0.17-0.42 ●Paliperidone one-month LAI: 0.39, 95% CI 0.3-0.5 ●Aripiprazole LAI: 0.29, 95% CI 0.21-0.39 ●Olanzapine LAI: 0.37, 95% CI 0.26-0.35 While others, including risperidone LAI and haloperidol LAI, also resulted in a lower relative risk of relapse and treatment dropout than placebo, the evidence was of lower quality overall. ADMINISTRATION — As with oral antipsychotics, dosing of the long-acting injectable (LAI) antipsychotics is optimized when clinical effectiveness is achieved while minimizing side effects. The table summarizes the delivery system, injection interval, and dosing of each LAI antipsychotic drug (table 1). The first-generation antipsychotics, fluphenazine LAI and haloperidol LAI, are administered via intramuscular injection in the deltoid or gluteal muscles. Due to their oil based nature and high viscosity, a Z-track injection technique is used to minimize leakage of the compound from the injection site (figure 1) [14]. Dosing of the first-generation LAI antipsychotics is based on the patient’s dose of oral medication. Dose conversion formulations are given for each of the products discussed below. These formulations should be interpreted with caution in certain populations (ie, poor metabolizers, and older adults) since LAI antipsychotics do not undergo first pass metabolism, which could possibly lead to variant concentrations. Fluphenazine LAI — The dosing conversion from the oral fluphenazine tablets to the LAI is approximately 1 mg oral administered daily to 1.25 mg LAI administered every three weeks [15]. Patients should continue to supplement the LAI with oral medication for at least the first week after receiving the LAI due to its delay in achieving therapeutic plasma concentrations. Haloperidol LAI — The initial dose of haloperidol LAI is 10 to 20 times the previous daily dose of oral haloperidol, given in four-week intervals [5]. However, the initial haloperidol LAI injection should not exceed 100 mg regardless of previous antipsychotic requirements in patients who are haloperidol LAI naive. In cases where conversion requires administration of greater than 100 mg, the dose should be given in two separate injections, with 100 mg administered on day 1 and the remainder given in three to seven days. The usual maintenance dose is 10 to 15 times the previous daily dose of oral haloperidol given as a single injection. When haloperidol LAI has been initiated using a loading strategy, maintenance dosing is typically started in the third month of therapy. Several loading-dose strategies have been evaluated for haloperidol LAI [16,17]. Use of these techniques reduces the time required to achieve therapeutic plasma concentrations and eliminates the need for overlap with oral medication. ●A common strategy involves giving an initial injection of 20 times the oral daily dose. If the dose of haloperidol LAI exceeds 100 mg then the dose should be administered as two separate injections. For large initial doses of haloperidol LAI (ie, ≥400 mg) the total dose is sometimes given in a series of three injections (table 1). Four weeks after initiation, the total dose is reduced by 25 percent and given as a single injection. The dose is again reduced by 25 percent of the original at the eight-week mark and the patient is continued on this dose as maintenance. ●Another method is to initiate haloperidol LAI at the anticipated maintenance dose (10 to 15 times the daily oral dose) and supplement the patient with oral haloperidol. If this approach is taken, oral medication should be gradually tapered over a one-month period beginning one to two months after the first LAI dose. We typically reduce the dose by 25 percent at weekly intervals; however, some patients may require faster or slower tapering schedules depending on individual response. While this strategy increases the time necessary to achieve steady state concentrations, it offers the clinician more control over the total amount of haloperidol the patient receives each day. Second-generation LAI antipsychotics differ from first-generation drugs in aspects of administration and dosing. Aripiprazole LAI — Two formulations of aripiprazole LAI are currently available. One formulation is given intramuscularly (gluteal or deltoid) every four weeks while the other is given intramuscularly (gluteal only) every eight weeks. Each formulation may be initiated by either a single injection with a 14-day overlap of oral antipsychotic or a double injection start (two injections on day 1) with a single dose of oral supplementation on the first day [18,19]. Lower doses are recommended for either formulation for patients who are known poor metabolizers of CYP2D6 and for patients also receiving treatment for 14 days or more with medications that are strong inhibitors of CYP3A4 or 2D6. Additional dose reductions are made for patients with more than one of these factors. Full details are provided in the drug interactions program. Further information regarding dosing and administration of aripiprazole LAI are found on the table (table 1). (See "Overview of pharmacogenomics", section on 'CYP2D6 variants'.) Aripiprazole lauroxil LAI — Maintenance dosing of aripiprazole lauroxil LAI is based on the patient’s current dose of oral aripiprazole (table 1). Once a dose has been determined, the medication may be initiated using one of two strategies: ●Supplementation with oral aripiprazole for an additional 21 days after receiving the initial maintenance injection [9]. ●A loading dose strategy using a 675 mg injection of nano-crystalline milled dispersion particles – This method requires administration of the 675 mg aripiprazole lauroxil LAI in either the deltoid or gluteal muscle with an additional one-time 30 mg dose of oral aripiprazole. This one-time 30 mg oral dose is given regardless of the individual’s previous oral daily aripiprazole dose. The first maintenance dose may be administered on the same day as this initiation regimen or up to 10 days thereafter. Avoid injecting both products into the same muscle [20,21]. The 675 mg loading dose and the 441 mg maintenance dose of aripiprazole lauroxil LAI can be administered in the deltoid or gluteal muscles. All other doses should be given in the gluteal muscle only. Injections are given every four weeks for the 441 mg and 662 mg strengths; the 882 mg strength can be administered every four or six weeks. The 1064 mg strength is administered every two months. Serum drug concentrations for both the 882 mg every six weeks and the 1064 mg every two months regimens resemble those for 662 mg every four weeks [22]. Dose reductions are recommended in individuals who are taking strong inhibitors of CYP3A4 or CYP2D6 for two or more weeks and in known poor metabolizers of CYP2D6. In cases where only one CYP pathway is impacted, patients should be reduced to the next lower strength of aripiprazole lauroxil LAI. For patients taking 882 mg every six weeks or 1064 mg every two months, the next lower dose is 441 mg every four weeks. In cases where both CYP3A4 and CYP2D6 are impaired, either by enzyme inhibitors or genetic deficiencies, only the 441 mg strength of aripiprazole lauroxil LAI is recommended. Olanzapine LAI — Dosing of olanzapine LAI is based on the patient’s dose of oral medication; however, the conversation ratio is dose dependent (table 1). Supplementation of the initial LAI dose with oral olanzapine is not necessary. Olanzapine LAI should only be administered via deep intramuscular gluteal injection [23]. Due to the potential for a severe adverse reaction to olanzapine LAI, patients must be observed for at least three hours after every injection. (See 'Postinjection delirium sedation syndrome' below.) Paliperidone four-week LAI — There are two paliperidone four-week LAI formulations available. The initial loading dose is dependent on the specific product (table 1). One formulation is initiated with a 234 mg injection in the deltoid muscle on day 1 followed by another deltoid injection of 156 mg one week later. This second injection may be administered four days before or after the weekly time point [24]. The other formulation requires a single loading dose of 351 mg in the deltoid muscle [25]. For both formulations, the recommended maintenance dose of 117 mg is begun four weeks after the loading dose is complete and may be administered in either the deltoid or gluteal muscles [24,25]. No overlap with oral paliperidone is necessary after initiating paliperidone LAI. Some patients may benefit from lower or higher maintenance doses of paliperidone LAI; dosing recommendations range from 39 to 234 mg given monthly. For those patients switching from paliperidone ER, injection dose is based on oral dosing (table 1). Paliperidone is primarily excreted through the urine, so dose adjustments are necessary in patients with mild kidney dysfunction (creatinine clearance 50 to 80 mL/min). For detailed recommendations, use the drug interactions program included with UpToDate. This program can also be accessed from the UpToDate online search page or through the individual drug information topics (also referred to as monographs) in the section on Drug interactions. Paliperidone LAI is not recommended in individuals with creatinine clearance <50 mL/min. Paliperidone 12-week LAI — Initiation of paliperidone 12-week LAI may occur only after a patient has been established on monthly paliperidone LAI for a period of at least four months, with the last two months at the same dose [26]. Once these criteria are met, patients may be converted to paliperidone 12-week LAI, using a dose equivalent that is 3.5 times higher than the last administered dose of monthly paliperidone LAI (table 1). Paliperidone 12-week LAI is then administered in place of the next scheduled monthly injection, then every three months thereafter. As an example, a patient who received appropriate loading doses of monthly paliperidone LAI and then maintained on 117 mg every four weeks for the next three months could receive 410 mg of paliperidone 12-week LAI in place of the fourth maintenance monthly injection. Paliperidone six-month LAI — Initiation of paliperidone six-month LAI may occur after the individual has been established on paliperidone (monthly) LAI for a minimum of four months or paliperidone 12-week LAI for at least one cycle (three months). Once these criteria are met, the individual can be converted to paliperidone six-month LAI based on the previous paliperidone LAI (monthly) or paliperidone 12-week LAI dose (table 1). Paliperidone six-month LAI is administered by gluteal injection in place of the next scheduled injection and then every six months thereafter. As an example, an individual who is maintained on 546 mg of paliperidone 12-week LAI could receive 1092 mg of paliperidone six-month LAI injection every six months. Risperidone LAI/microsphere — There are two risperidone microsphere formulations currently available. Both are administered via deep intramuscular injection; however, usage of the deltoid or gluteal muscles as the injection site is dependent on the specific product [27,28]. For patients who are not on any form of risperidone, the medication is initiated at a dose of 25 mg every two weeks. For patients who do not respond to this dose, upward titration by 12.5 to 25 mg may be made at four-week intervals to a maximum of 50 mg per injection. Due to the long-acting formulation’s delay in release of medication, patients that are converting from oral risperidone to LAIs should be continued at the full oral dose for from one to three weeks, depending on the formulation chosen, after the first LAI injection [27,28]. Recommended dose conversions from oral to intramuscular are found in the table (table 1). Risperidone SQ LAI — Risperidone SQ LAI is administered via subcutaneous injection into the abdominal area or back of the upper arm [7,29]. Supplemental oral risperidone is not recommended. Two products are available each with specific dose and frequency based on current oral risperidone dose. Recommended dose conversion from oral to subcutaneous is found in the table (table 1). EFFICACY — Long-acting injectable (LAI) formulations of fluphenazine [30], haloperidol [31,32], aripiprazole [33,34], aripiprazole lauroxil [35], risperidone [36-38], risperidone subcutaneous [6,39,40], paliperidone [41,42], paliperidone 12-week [43], and olanzapine [44,45] have shown efficacy in schizophrenia compared with placebo in randomized trials. Adherence and relapse — Meta-analyses of randomized trials [30,46,47] and subsequent trials of newer agents [36,48,49] comparing medication adherence and relapse rates with LAI versus oral antipsychotics have been mixed, although overall there may be a benefit with LAI. In a meta-analysis of 25 observational studies, individuals on LAI had higher odds of being adherent to their medication (odds ratio 1.89, 95% CI 1.52-2.35) than individuals treated with oral medications [50]. Trials have also demonstrated benefits in important patient outcomes such as longer time to relapse with LAIs versus oral antipsychotics [51]. Hospitalization rate — Several studies suggest that LAIs might decrease rehospitalization rates in some patients with schizophrenia [50,52-56]. As examples: ●In a randomized trial, 489 subjects with early-phase schizophrenia (eg, one year or less of antipsychotic use) were treated with either the LAI aripiprazole once monthly (AOM) or usual care/clinician’s choice [54]. Time to first hospitalization was greater for subjects receiving AOM as compared with usual care (hazard ratio 0.56, 95% CI 0.34-0.92). The number needed to treat with AOM to prevent one hospitalization was seven. ●In a meta-analysis of 25 observational studies, individuals treated with LAI had lower odds of hospitalization (odds ratio 0.62, 95% CI 0.54-0.71) and fewer emergency department admissions (incidence rate ratio 0.86, 95% CI 0.77-0.97) compared with those treated with oral antipsychotics [50]. ●In a population-based cohort study from a nationwide registry in Sweden that included 29,823 patients with schizophrenia, LAI antipsychotics were associated with a 22 percent lower risk of rehospitalization compared with equivalent oral formulations (hazard ratio 0.78, 95% CI 0.72-0.84) [52]. Additionally, all LAIs were associated with lower rehospitalization rates compared with oral olanzapine (hazard ratio ranges 0.65-0.80). However, not all studies have found reduced hospitalization rates with LAI. As an example, in a randomized trial of 369 patients with unstable schizophrenia or schizoaffective disorder risperidone LAI did not reduce hospitalization rates after two years compared with an oral antipsychotic (39 versus 45 percent; hazard ratio 0.87, 95% CI 0.63-1.2) [57]. It is possible that the patients in this study had more severe illness than in others that suggest a benefit with LAI. Illness severity and global functioning — Clinical trials in patients with unstable schizophrenia (ie, frequent recurrence, substance use disorder) have measured a broader range of clinical outcomes, including medication effect on social functioning and illness severity. Results of these trials have been mixed, possibly in part because of heterogeneity in patient populations and specific interventions [57-60]. As examples: ●In a trial that randomly assigned 369 patients with unstable schizophrenia or schizoaffective disorder to risperidone LAI or oral antipsychotics for two years, psychiatric symptoms, quality of life, global functioning scale, and neurologic side effects were not significantly different between treatment groups [57]. ●In a 15-month randomized clinical trial of 450 patients with schizophrenia who had been taken into custody by the criminal justice system at least two times in the previous two years, subjects were assigned to open-label treatment with paliperidone LAI or one of seven daily oral antipsychotics [58]. Paliperidone LAI was associated with lower treatment failure rates (eg, arrest/incarceration, suicide, psychiatric hospitalization, or increased services needed) compared with patients receiving oral antipsychotics (39.8 versus 53.7 percent). Additionally, subjects receiving paliperidone were found to have a delay in time to first treatment failure versus oral antipsychotics (416 versus 226 days; hazard ratio 1.43, 95% CI 1.09-1.88). Patients taking paliperidone LAI were more likely to experience extrapyramidal symptoms, weight gain, and prolactin elevation compared with patients taking oral antipsychotic drugs. However, medication adherence rates, to the extent that they could be measured or estimated, were higher in the paliperidone LAI group compared with oral antipsychotics. ●A meta-analysis of 17 studies, including 12,042 patients, examined mortality rates among patients taking LAI antipsychotics versus those taking oral medications. The all-cause mortality rate among those taking LAI antipsychotics as compared with those taking oral antipsychotics was reported to be 21 percent lower (odds ratio 0.79, 95% CI 0.66-0.95). The same effect was seen when evaluating studies that compared the same oral and LAI medication. Additionally, a significantly lower mortality rate in favor of LAI antipsychotics was found for nonsuicidal mortality, but not for suicidal mortality [60]. ADVERSE EVENTS — Local injection site complications, such as pain or redness, have been observed in up to 10 percent of individuals receiving long-acting injectable (LAI) antipsychotics. At a comparable dose, the LAI antipsychotics have lower maximum blood levels and lesser dose-related side effects (including sedation and hyperprolactinemia) compared with their oral counterparts, due to differences in pharmacokinetics. There is no advantage to LAIs compared with oral antipsychotics with side effects unrelated to dose and blood level (including tardive dyskinesia and metabolic syndrome). Each LAI has the same US Food and Drug Administration (FDA) warnings, precautions, and contraindications as its parent compound. (See "First-generation antipsychotic medications: Pharmacology, administration, and comparative side effects" and "Second-generation and other antipsychotic medications: Pharmacology, administration, and side effects".) Postinjection delirium sedation syndrome — Patients receiving olanzapine LAI in clinical trials experienced a rare (less than 1 percent) but serious adverse event termed “postinjection delirium sedation syndrome” (PDSS) [61,62]. PDSS is believed to be due to inadvertent intravascular injection of olanzapine LAI, leading to an increased blood level of the agent. Symptoms resemble an overdose of oral olanzapine and include confusion, disorientation, anxiety, dizziness, excessive sedation, and extrapyramidal symptoms. The majority of patients experiencing these effects developed symptoms within the first hour after an injection. Due to the potential for PDSS, patients, providers, institutions, and pharmacies need to be registered and receive training before olanzapine LAI can be dispensed [23,63,64]. Patients must be directly observed by a health care professional at the registered facility for at least three hours after every injection. The FDA reported in June 2013 that it was investigating two deaths occurring three to four days after the patient was injected with olanzapine LAI [65,66]. Both patients were found to have very high blood levels of olanzapine postmortem. The causes of these deaths have not been determined; they raise concerns that PDSS might have been missed during the three-hour prescribed observation period or occurred after that period. SOCIETY GUIDELINE LINKS — Links to society and government-sponsored guidelines from selected countries and regions around the world are provided separately. (See "Society guideline links: Psychotic disorders".) SUMMARY AND RECOMMENDATIONS ●**Indications **– We suggest the use of long-acting injectable (LAI) antipsychotics, rather than oral antipsychotics, for patients with schizophrenia who relapse due to medication nonadherence (Grade 2C). (See 'Indications' above.) ●**Selection **– As with oral medications, we favor second-generation LAI antipsychotics over first-generation antipsychotics because of their favorable side effect profile. However, head-to-head comparisons either between or within groups of first- and second-generation LAI antipsychotics are limited and do not consistently show differences in efficacy; however, some agents have higher quality data supporting their use. (See 'Selection' above.) Selection of an LAI antipsychotic for the treatment of schizophrenia is based primarily on prior treatment response. Typically, patients are transitioned to the LAI formulation of the same oral antipsychotic they responded to. However, other factors in the selection include patient comorbidities, potential side effects, clinician familiarity, availability, and cost. ●**Administration **– As with oral antipsychotics, dosing of the LAI antipsychotics is optimized when clinical effectiveness is achieved while minimizing side effects. Dosing of the first-generation LAI antipsychotics is based on the patient’s dose of oral medication. (See 'Administration' above.) ●**Efficacy **– LAI antipsychotics have shown efficacy in reducing symptoms of schizophrenia compared with placebo in randomized trials. Studies suggest benefits over oral medications for time to relapse, adherence, and hospitalization rates in individuals with schizophrenia. (See 'Efficacy' above.) ●**Adverse events** – Local injection site reactions, such as pain or redness, are the most common complication of LAI antipsychotic treatment. While many of these reactions are tolerable, more severe site reactions may warrant termination of the LAI. (See 'Adverse events' above.) Postinjection delirium sedation syndrome is a rare but serious adverse syndrome seen after injection of olanzapine LAI. Symptoms include confusion, sedation, and extrapyramidal symptoms. Provider training is required. (See 'Postinjection delirium sedation syndrome' above.) # REFERENCES * Davis JM. Maintenance therapy and the natural course of schizophrenia. J Clin Psychiatry 1985; 46:18. * Valenstein M, Blow FC, Copeland LA, et al. Poor antipsychotic adherence among patients with schizophrenia: medication and patient factors. Schizophr Bull 2004; 30:255. * Cramer JA, Rosenheck R. Compliance with medication regimens for mental and physical disorders. Psychiatr Serv 1998; 49:196. * Fluphenazine Decanoate [package insert]. Schaumberg, IL: APP Pharmaceuticals, LLC; 2010. * Haloperidol Decanoate [package insert]. Titusville, NJ: Janssen, division of Ortho-McNeil-Janssen Pharmaceuticals Inc; 2011. * Nasser AF, Henderson DC, Fava M, et al. Efficacy, Safety, and Tolerability of RBP-7000 Once-Monthly Risperidone for the Treatment of Acute Schizophrenia: An 8-Week, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Multicenter Phase 3 Study. J Clin Psychopharmacol 2016; 36:130. * Perseris package insert. Indivior Inc. North Chesterfield, VA 2022. * Ravenstijn P, Remmerie B, Savitz A, et al. Pharmacokinetics, safety, and tolerability of paliperidone palmitate 3-month formulation in patients with schizophrenia: A phase-1, single-dose, randomized, open-label study. J Clin Pharmacol 2016; 56:330. * Aristada [package insert]. Waltham, MA: Alkermes Inc; 2017. * Turncliff R, Hard M, Du Y, et al. Relative bioavailability and safety of aripiprazole lauroxil, a novel once-monthly, long-acting injectable atypical antipsychotic, following deltoid and gluteal administration in adult subjects with schizophrenia. Schizophr Res 2014; 159:404. * McEvoy JP, Byerly M, Hamer RM, et al. Effectiveness of paliperidone palmitate vs haloperidol decanoate for maintenance treatment of schizophrenia: a randomized clinical trial. JAMA 2014; 311:1978. * Naber D, Hansen K, Forray C, et al. Qualify: a randomized head-to-head study of aripiprazole once-monthly and paliperidone palmitate in the treatment of schizophrenia. Schizophr Res 2015; 168:498. * Ostuzzi G, Bertolini F, Del Giovane C, et al. Maintenance Treatment With Long-Acting Injectable Antipsychotics for People With Nonaffective Psychoses: A Network Meta-Analysis. Am J Psychiatry 2021; 178:424. * Belanger MC, Chouinard G. Technique for injecting long-acting neuroleptics. Br J Psychiatry 1982; 141:316. * Schooler NR, Levine J. The initiation of long-term pharmacotherapy in schizophrenia: dosage and side effect comparisons between oral and depot fluphenazine. Pharmakopsychiatr Neuropsychopharmakol 1976; 9:159. * Ereshefsky L, Saklad SR, Jann MW, et al. Future of depot neuroleptic therapy: pharmacokinetic and pharmacodynamic approaches. J Clin Psychiatry 1984; 45:50. * Jann MW, Ereshefsky L, Saklad SR. Clinical pharmacokinetics of the depot antipsychotics. Clin Pharmacokinet 1985; 10:315. * Abilify Asimtufii (aripiprazole) https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=da4c07fd-1130-4341-bb44-63acfa4162be. * Abilify Maintena (aripiprazole) https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2025/202971s018,217006s001lbl.pdf. * Aristada Initio [package insert]. Waltham, MA: Alkermes Inc; 2018. * Hard ML, Wehr AY, Sadler BM, et al. Population Pharmacokinetic Analysis and Model-Based Simulations of Aripiprazole for a 1-Day Initiation Regimen for the Long-Acting Antipsychotic Aripiprazole Lauroxil. Eur J Drug Metab Pharmacokinet 2018; 43:461. * Hard ML, Mills RJ, Sadler BM, et al. Pharmacokinetic Profile of a 2-Month Dose Regimen of Aripiprazole Lauroxil: A Phase I Study and a Population Pharmacokinetic Model. CNS Drugs 2017; 31:617. * Zyprexa Relprevv [package insert]. Indianapolis, IN: Eli Lilly and Company; 2015. * https;//dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/druginfo.cfm?setid=1af14e42-951d-414d-8564-5d5fce138554. * https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/druginfo.cfm?setid=492bf9dd-868e-421a-92db-8cca8973aac1. * Invega Trinza [package insert]. Titusville, NJ: Janssen Pharmaceuticals Inc; 2015. * Risperdal Consta [package insert]. Titusville, NJ: Janssen, division of Ortho-McNeil-Janssen Pharmaceuticals, Inc; 2014. * Rykindo (risperidone) extended release (package insert) Luye Pharmaceuticals, 2023. * Uzedy package insert. Teva Neuroscience. West Chester, PA 2023. * David A, Adams CE, Eisenbruch M, et al. Depot fluphenazine decanoate and enanthate for schizophrenia. Cochrane Database Syst Rev 2005; :CD000307. * Deberdt R, Elens P, Berghmans W, et al. Intramuscular haloperidol decanoate for neuroleptic maintenance therapy. Efficacy, dosage schedule and plasma levels. An open multicenter study. Acta Psychiatr Scand 1980; 62:356. * Kane JM, Davis JM, Schooler N, et al. A multidose study of haloperidol decanoate in the maintenance treatment of schizophrenia. Am J Psychiatry 2002; 159:554. * Kane JM, Sanchez R, Perry PP, et al. Aripiprazole intramuscular depot as maintenance treatment in patients with schizophrenia: a 52-week, multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled study. J Clin Psychiatry 2012; 73:617. * Kane JM, Peters-Strickland T, Baker RA, et al. Aripiprazole once-monthly in the acute treatment of schizophrenia: findings from a 12-week, randomized, double-blind, placebo-controlled study. J Clin Psychiatry 2014; 75:1254. * Meltzer HY, Risinger R, Nasrallah HA, et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of aripiprazole lauroxil in acute exacerbation of schizophrenia. J Clin Psychiatry 2015; 76:1085. * Chue P, Eerdekens M, Augustyns I, et al. Comparative efficacy and safety of long-acting risperidone and risperidone oral tablets. Eur Neuropsychopharmacol 2005; 15:111. * Kane JM, Eerdekens M, Lindenmayer JP, et al. Long-acting injectable risperidone: efficacy and safety of the first long-acting atypical antipsychotic. Am J Psychiatry 2003; 160:1125. * Fleischhacker WW, Eerdekens M, Karcher K, et al. Treatment of schizophrenia with long-acting injectable risperidone: a 12-month open-label trial of the first long-acting second-generation antipsychotic. J Clin Psychiatry 2003; 64:1250. * Isitt JJ, Nadipelli VR, Kouassi A, et al. Health-related quality of life in acute schizophrenia patients treated with RBP-7000 once monthly risperidone: An 8-week, randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter phase 3 study. Schizophr Res 2016; 174:126. * Kane JM, Eshet R, Harary E, et al. A Long-Term Safety and Tolerability Study of TV-46000 for Subcutaneous Use in Patients with Schizophrenia: A Phase 3, Randomized, Double-Blinded Clinical Trial. CNS Drugs 2024; 38:625. * Nasrallah HA, Gopal S, Gassmann-Mayer C, et al. A controlled, evidence-based trial of paliperidone palmitate, a long-acting injectable antipsychotic, in schizophrenia. Neuropsychopharmacology 2010; 35:2072. * Nussbaum AM, Stroup TS. Paliperidone palmitate for schizophrenia. Cochrane Database Syst Rev 2012; :CD008296. * Berwaerts J, Liu Y, Gopal S, et al. Efficacy and Safety of the 3-Month Formulation of Paliperidone Palmitate vs Placebo for Relapse Prevention of Schizophrenia: A Randomized Clinical Trial. JAMA Psychiatry 2015; 72:830. * Hough D, Gopal S, Vijapurkar U, et al. Paliperidone palmitate maintenance treatment in delaying the time-to-relapse in patients with schizophrenia: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Schizophr Res 2010; 116:107. * Lauriello J, Lambert T, Andersen S, et al. An 8-week, double-blind, randomized, placebo-controlled study of olanzapine long-acting injection in acutely ill patients with schizophrenia. J Clin Psychiatry 2008; 69:790. * Adams CE, Fenton MK, Quraishi S, David AS. Systematic meta-review of depot antipsychotic drugs for people with schizophrenia. Br J Psychiatry 2001; 179:290. * Haddad PM, Taylor M, Niaz OS. First-generation antipsychotic long-acting injections v. oral antipsychotics in schizophrenia: systematic review of randomised controlled trials and observational studies. Br J Psychiatry Suppl 2009; 52:S20. * Bai YM, Ting Chen T, Chen JY, et al. Equivalent switching dose from oral risperidone to risperidone long-acting injection: a 48-week randomized, prospective, single-blind pharmacokinetic study. J Clin Psychiatry 2007; 68:1218. * Keks NA, Ingham M, Khan A, Karcher K. Long-acting injectable risperidone v. olanzapine tablets for schizophrenia or schizoaffective disorder. Randomised, controlled, open-label study. Br J Psychiatry 2007; 191:131. * Lin D, Thompson-Leduc P, Ghelerter I, et al. Real-World Evidence of the Clinical and Economic Impact of Long-Acting Injectable Versus Oral Antipsychotics Among Patients with Schizophrenia in the United States: A Systematic Review and Meta-Analysis. CNS Drugs 2021; 35:469. * Schreiner A, Aadamsoo K, Altamura AC, et al. Paliperidone palmitate versus oral antipsychotics in recently diagnosed schizophrenia. Schizophr Res 2015; 169:393. * Tiihonen J, Mittendorfer-Rutz E, Majak M, et al. Real-World Effectiveness of Antipsychotic Treatments in a Nationwide Cohort of 29 823 Patients With Schizophrenia. JAMA Psychiatry 2017; 74:686. * Taipale H, Mehtälä J, Tanskanen A, Tiihonen J. Comparative Effectiveness of Antipsychotic Drugs for Rehospitalization in Schizophrenia-A Nationwide Study With 20-Year Follow-up. Schizophr Bull 2018; 44:1381. * Kane JM, Schooler NR, Marcy P, et al. Effect of Long-Acting Injectable Antipsychotics vs Usual Care on Time to First Hospitalization in Early-Phase Schizophrenia: A Randomized Clinical Trial. JAMA Psychiatry 2020; 77:1217. * Lopena OJ, Alphs LD, Sajatovic M, et al. Earlier Use of Long-Acting Injectable Paliperidone Palmitate Versus Oral Antipsychotics in Patients With Schizophrenia: An Integrated Patient-Level Post Hoc Analysis. J Clin Psychiatry 2023; 84. * Sancho-Echeverria R, Aymerich C, Rodríguez-Sánchez JM, et al. Effect of long-acting antipsychotic treatment on psychiatric hospitalization rate in early psychosis patients: a naturalistic study. Ther Adv Psychopharmacol 2024; 14:20451253241243273. * Rosenheck RA, Krystal JH, Lew R, et al. Long-acting risperidone and oral antipsychotics in unstable schizophrenia. N Engl J Med 2011; 364:842. * Alphs L, Benson C, Cheshire-Kinney K, et al. Real-world outcomes of paliperidone palmitate compared to daily oral antipsychotic therapy in schizophrenia: a randomized, open-label, review board-blinded 15-month study. J Clin Psychiatry 2015; 76:554. * Buckley PF, Schooler NR, Goff DC, et al. Comparison of SGA oral medications and a long-acting injectable SGA: the PROACTIVE study. Schizophr Bull 2015; 41:449. * Aymerich C, Salazar de Pablo G, Pacho M, et al. All-cause mortality risk in long-acting injectable versus oral antipsychotics in schizophrenia: a systematic review and meta-analysis. Mol Psychiatry 2025; 30:263. * McDonnell DP, Sorsaburu S, Brunner E, et.al. Injection-related adverse events observed with olanzapine long-acting injection. Poster presented at the Annual Meeting of the Collegium Internationale Neuro-Psychopharmacologicum. July 13-17, 2008. Munich, Germany * Citrome L. Olanzapine pamoate: a stick in time? A review of the efficacy and safety profile of a new depot formulation of a second-generation antipsychotic. Int J Clin Pract 2009; 63:140. * Gulliver A, McDonnell DP, Sorsaburu S, et al. Injection-related adverse events observed with olanzapine long-acting injection [abstract]. Int J Neuropsychopharmacol 2008; 11:152. * Detke HC, McDonnell DP, Brunner E, et al. Post-injection delirium/sedation syndrome in patients with schizophrenia treated with olanzapine long-acting injection, I: analysis of cases. BMC Psychiatry 2010; 10:43. * Zyprexa Relprevv (Olanzapine Pamoate): Drug Safety Communication - FDA Investigating Two Deaths Following Injection http://www.fda.gov/Safety/MedWatch/SafetyInformation/SafetyAlertsforHumanMedicalProducts/ucm357601.htm (Accessed on June 21, 2013). * FDA Drug Safety Communication: FDA is investigating two deaths following injection of long-acting antipsychotic Zyprexa Relprevv (olanzapine pamoate). http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm356971.htm (Accessed on July 01, 2013).Topic 15250 Version 47.0 --- ## 🔗 Связи в атласе: * 📂 **Родительский раздел:** [[🧩 Шизофрения и психотический спектр]] * 🔄 **Смежные темы раздела:** - [[Подростковая психосоциальная история]] - [[Устойчивая к лечению шизофрения]]